2022年6月11日，图书馆VIP翁建平教授团队在Trends in Molecular Medicine杂志发表题为Marijuana and endothelial dysfunction: new mechanism and therapy的评论文章。团队受邀评论了美国斯坦福大学Joseph Wu团队在Cell上发表的最新研究论文（Cell. 2022;185(10):1676-1693）。

大麻的主要精神活性物质是Δ9-四氢大麻酚 (Δ9-THC)，它是G-蛋白偶联受体 (GPCR) 超家族大麻素受体 1和2 (CB1R和CB2R) 的部分激动剂。在过去的十年中，大麻中Δ9-THC的含量从不足2% 增加到20%及以上。娱乐性地使用人工合成的大麻素 (SCB)也与严重心血管不良事件的增加有关，例如心肌梗塞、心律失常、心脏骤停和中风。据统计，全球有超过 1.8 亿人将大麻用于娱乐或医疗目的。

Wei等（Cell. 2022;185(10):1676-1693）通过UK Biobank 队列研究发现，大麻的使用是心血管疾病的危险因素。Δ9-THC的心血管副作用主要是通过激活CB1R从而损伤血管内皮细胞（Δ9-THC 对其它心血管细胞无明显毒性）。在此基础上，通过计算机辅助药物筛选，Wei等发现了一种植物化学物质---金雀异黄素（Genistein）。该化合物是一种大豆异黄酮，且来源丰富、安全性好，在临床剂量下可结合并抑制 CB1R 的活化，从而减弱 Δ9-THC介导的心血管副作用，包括内皮功能障碍和动脉粥样硬化的发生发展。更为重要的是，Δ9-THC引起的小鼠中枢活动不受-金雀异黄素的影响，这表明-金雀异黄素作为一种缺乏精神活性的CB1R 拮抗剂具有较大的临床开发前景。相比之下，利莫那班（一种口服的CB1R 特异性中枢拮抗剂），可有效诱导体重减轻和改善心脏代谢危险因素，但在 2008 年该药因引起严重抑郁和焦虑等副作用而被撤回。

金雀异黄素在心血管疾病中的作用已被广泛研究。比如：在代谢综合征患者中，使用-金雀异黄素6个月以上可观察到明显的心血管获益（如降低血压）。Wei等通过计算机辅助药物筛选技术，发现治疗大麻心血管副作用有效药物-金雀异黄素，并在iPSC分化的内皮细胞和两种小鼠动脉粥样硬化模型中进行验证，这些结果提示了金雀异黄素在大麻所致的心血管副作用中的治疗潜力。

图 1. 染料木黄酮（Genistein）对大麻引起的心血管毒性的保护作用

总之，Wei 等的研究提供了大麻心血管副作用的细胞和分子机制，发现并验证染料木黄酮是大麻诱导的内皮功能障碍和动脉粥样硬化的天然治疗药物（图 1）。文章最后，我们提出展望：由于大多数心血管疾病患者死于易损动脉粥样硬化斑块的破裂，因此 Δ9-THC对斑块易损性的作用和机制需要进一步验证。此外，大多数娱乐用途 SCB 是 CB1R的完全激动剂，其效力比 Δ9-THC（CB1R 部分激动剂）强数百倍，可能导致更危险的心血管副作用。考虑到金雀异黄素对CB1R的效力相对较低，其能否对抗 SCB所引起的心血管副作用仍有待研究。最后，金雀异黄素的额外动脉粥样硬化保护机制，尤其是独立于CB1R、酪氨酸激酶抑制和雌激素受体激活等经典机制，值得进一步深入研究。

图书馆VIP附属第一医院翁建平教授与徐索文研究员为该论文的通讯作者、博士后冯晓俊为该论文的第一作者。

原文链接：https://doi.org/:10.1016/j.molmed.2022.05.009